Mantra Diabetes—Glucotoxicity

Saya telah mengobati pasien selama bertahun-tahun. Jadi saya udah punya mantra untuk mengobati diabetes dong, yaitu, “Glikemik harus dikontrol dengan ketat.” Di tubuh manusia ada ahli kepala endokrinologi dan dia akan menggongong, “turunkan gula darah ke kisaran normal dengan biaya yang juga normal, tentara!”

Tentara akan merespons, “Yes, Sir! Yes, Sir!”

Meskipun ini bukan penyebab penyakit, tetapi diabetes ditandai dengan gula darah tinggi. Padahal gula darah yang jangkung hanyalah gejala penyakit, bukan penyakit itu sendiri. Emang sih, pada penyakit diabetes tipe 1 penyebab utama penyakit ini adalah kekurangan insulin, jadi jelas fondasi manajemen penyakit ini adalah dengan mengganti insulin.

By: Dokter Jason Fung (The Diabetes Mantra – Glucotoxicity – T2D 11)

Tetapi, pada penyakit diabetes tipe 2, penyebab elementer penyakit adalah resistensi insulin. Oleh karena itu, logika yang berlaku adalah, pengobatannya tentu diarahkan untuk membalikkan resistensi insulin, bukan malah menurunkan gula darah, karena gula darah yang tinggi hanyalah gejala.

Lalu, karena diabetes tipe 2 mayoritas disebabkan oleh salah makan, hal yang rasional adalah dengan makan yang benar. Bukan justru mengonsumsi obat. Indeed, ada benang merah antara diabetes tipe 1 dan 2, yaitu, keduanya sama-sama ditandai dengan gula darah yang semampai.

Tetapi, karena kebanyakan meminjam buku pedoman untuk diabetes tipe 1, mereka menyamaratakan pengobatan untuk diabetes tipe 2, yaitu memakai insulin.

Di Amerika Serikat, sebagian besar pasien diabetes diobati menggunakan insulin. Jumlahnya hampir 1/3 pasien. Oleh karena itu, pada dekade terakhir, jumlah insulin yang digunakan untuk pasien meningkat sekitar 50%.

Mengingat bahwa 90-95% mereka mengalami diabetes tipe 2, jadi penggunaan insulin sesungguhnya sangat tidak tepat, jadi ini sangat mengerikan, iya kan? Pasien yang menggunakan obat-obatan dan insulin untuk diabetes mereka angkanya 85,3%, itu berdasarkan data tahun 2011.

Mencoba mengendalikan gula darah dengan ketat nggak akan berguna jika kaitannya untuk penyakit kardiovaskular, ini telah dibuktikan oleh percobaan dalam skala besar. Nggak masuk akal sama sekali, jika penyakit kebanyakan insulin kemudian obatnya dengan menambah asupan insulin, bener nggak?

Analoginya, itu seperti mencuci baju dengan nyemplungin mereka ke dalam air, tapi, ngeringinnya dengan… celupin juga ke air.

Jenis penyakit ini sangat berlawanan meski namanya sama-sama diabetes, yang satu terlalu sedikit insulin, satunya lagi terlalu melimpah. Mana mungkin dua penyakit yang berbeda 180 derajat, diobati dengan cara yang sama? Kita nggak idiot kan ya?

Sampai dengan pertengahan 1990-an, nggak jelas, apakah gula darah adiluhung itu termasuk kategori berbahaya? Padahal gula darah dalam jumlah inferior atau rendah, jauh lebih emergensi untuk jangka pendek. Banyak penyakit jantung dan kematian terkait dengan hipoglikemia.

JAMA Internal Medicine, tahun 2014, telah melakukan sebuah riset untuk melihat adanya fenomena hipoglikemia. Bayangin aja, ada 100.000 orang di IGD, dan 30.000 di rawat inap biasa yang berhubungan langsung dengan hipoglikemia. Perkiraan biaya perawatan ini adalah $600 juta, ini lebih dari 5 tahun. Risiko tinggi biasanya dialami oleh pasien yang lebih tua.

Diestimasikan, sekitar 404.000 pasien, dirawat rumah sakit, karena gula darah rendah, pada tahun 1999-2011. Di sisi lain, hanya 280.000 karena gula darah yang tinggi.

Hipoglikemia ini mempunyai sekuel yang cukup serius:

  1. Kejang.
  2. Pingsan.
  3. Bahkan kematian.

Penerbitan DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pada tahun 1993 di NEJM mengubah segalanya. Pasien diabetes tipe 1, diacak untuk mengontrol glukosa dengan ketat (injeksi sekitar 3- 4/ hari) dan suntikan konvensional (1-2/ hari), pada 1441 pasien. Gula darah rata-rata bisa diturunkan dengan dosis insulin yang besar.

Grup konvensional hasilnya mendekati 9%, dan kelompok-kontrol-ketat kira-kira 7%, ini dilihat dari A1C. AC1 atau 9% dianggap nggak tersupervisi jika membonceng standar ini. Seperti yang diperkirakan 3 kali lebih tinggi pada kelompok pengendalian intesif, pada saat terjadi hipoglikemia.

Kejadian retinopati terjun bebas sebesar 76%, pasca pengamatan lebih dari 6,5 tahun pada periode follow up. Ada penurunan sebesar 50% pada nefropati diabetik/ penyakit ginjal, dan saraf yang rusak berkurang sekitar 60%.

Efek pada pengendalian gula darah ketat pada beberapa eksperimen ditujukan untuk melihat penyakit vascular makro—serangan jantung dan stroke.

Apakah ada benefit dari pengamatan lebih lanjut ini memang masih misteri, tetapi, memang nggak ada efek yang nguntungin sih, pada akhir percobaan.

Pada tahun 2005, NEJM telah menerbitkan EDIC (Epidemiologi Diabetes Intervensi dan Complication), dan para pasien ini telah lama mengikuti uji coba ini. Kelompok pasien ini telah diikuti selama 17 tahun.

Cara kerjanya adalah, grup ini memang tidak diobati secara aktif, hanya diikuti saja, dan hasilnya adalah, kontrol glukosa darah mereka tetap sama, meski yang satu selama 6,5 tahun, dan yang lain 17 tahun. Rata-rata A1c adalah 7,8-7,9%.

Ini berkurang sekitar 50%, meski memang agak lama untuk mendeteksi adanya perubahan pada CVD. Paradigma glucotoxicity di diabetes tipe satu, terbentuk karena hal ini. Insulin yang kurang sebagai penanda diabetes tipe 1. Komplikasi diabetes berkurang secara substansial dengan diberikannya insulin yang berperan mengendalikan gula darah. Artinya, efek gula darah yang tinggi dapat disangkutkan dengan multipel toksisitas pada diabetes tipe 1. Tetapi, ini ada biaya.

Ini akan menjadi periode di mana hipoglikemik meningkat, seperti yang telah disebutkan di atas. Selanjutnya, pada kelompok intensif, kenaikan berat badan akan melonjak secara signifikan.

Jadi ini sangat jauh melampaui apa yang terjadi pada kelompok konvensional, sungguh kasian, karena 30% subjek pada insulin-dosis-tinggi, menggemuk dengan luar biasa. Tetapi, benefitnya memang nggak dapat diabaikan.

Ini nggak bertahan lama, pada akhir 1990-an, dokter telah khawatir dengan adanya kegemukan yang di atas rata-rata.

Indeks Massa Tubuh mereka meningkat dari 24 menjadi 31, ketika episode pengobatan, dan yang paling banyak mengalami kenaikan adalah yang didefinisikan pada kuartil pertama, yaitu 25% naiknya.  Atau dengan bahasa lain, mereka yang tadinya normal menjadi membulat ketika dokter berupaya mengurangi gula darah mereka.

Pengaruhnya bukan hanya itu, tekanan darah dan kolesterol juga kena imbasnya. Problem yang sangat terlihat adalah perut membuncit.

Apakah yang menjadi ciri khas pada diabetes tipe 2 adanya kombinasi hal-hal di bawah ini:

  1. Adipositas sentral (perut buncit).
  2. Hipertensi.
  3. Dislipidemia.

Atau lebih tepat dinamakan karakter sindrom metabolik. Ini bukanlah kabar baik. Plus, ada kabar buruk lain yang akan terjadi.

Pasca mengobservasi studi EDIC, periset mempertanyakan sekali lagi, apakah obesitas yang berlebihan ini ada efek merugikan. Pada subjek yang telah 17 tahun diberikan terapi insulin pada studi EDIC, klasifikasi arteri coroner (CAC), dan intimal medial (CIMT), mulai diukur ketebalannya.

Keduanya merupakan tindakan aterosklerosis yang diterima dengan baik—penumpukan plak di arteri yang menyebabkan serangan jantung dan stroke. Tindakan aterosklerosis harus segera dilakukan karena adanya penumpukan plak di arteri yang menjadi pemicu serangan jantung dan stroke.

Tanda hal buruk yang akan datang adalah adanya:

  1. Klasifikasi kadar yang tinggi
  2. Dinding pembuluh darah yang menebal.

CIMT ini diukur di tahun 1 dan tahun ke-6.

Sementara itu, CAC diukur pada tahun 8 dari EDIC atau 11 sampai dengan 20 tahun pasca eksperimen. Semakin studi EDIC ini diperpanjang, pasien terus menggemuk, lingkar pinggang terus membesar, dan dosis insulin bertambah lagi dan lagi. Tekanan darah yang paling buruk, dan parameter lipid yang terjelek juga dialami oleh mereka yang paling gemuk.

Skor CIMT dan CAC meningkat pada grup yang berat badannya bertambah dengan berlebihan ini, meski harus kita akui, ini nggak bahaya-bahaya banget. Artinya apaan sih? Pengurangan toksisitas glukosa pada diabetes tipe 1 bisa dilakukan dengan insulin, namun, dalam jangka panjang, racun dari treatment ini juga tampak sangat jelas.

Menggemuk karena insulin bukan masalah sepele, ini nggak sesimpel Anda tampak jelek dalam bikini. Konsekuensinya itu lho, sangat merusak. Obesitas disebabkan oleh insulin. Sindrom metabolik (problematika berkaitan dengan lipid, obesitas sentral, tekanan darah tinggi) akan terjadi bersamaan dengan obesitas. Yang lebih parah adalah, Anda mulai melihat adanya tanda subklinis aterosklerosis (CAC dan CIMT). Ada 2 jenis racun di sini.

Jadi apa akibat buruk dari dosis insulin makro ini:

  1. Toksisitas dari gula darah tinggi.
  2. Dalam jangka panjang menyebabkan obesitas.

Insulin yang sangat rendah pada diabetes tipe 1, menyebabkan masalah dominan pada toksisitas glukosa dalam jangka pendek (<10 tahun). Tetapi, jika insulin dosis tinggi diberikan dalam jangka waktu panjang, masalah yang muncul mirip dengan diabetes tipe 2 (kadar insulin yang melimpah).

Perkaranya adalah bahwa masalah toksisitas insulin ini nggak pernah terpikirkan selama ini. Hal yang menjadi konsentrasi dokter adalah hanya mengkonfirmasi adanya glucotoxicity, itu yang ditemukan pada riet DCCT/ EDIC.

Hasil gula darah yang persisten tingginya menyebabkan efek buruk baik pada diabetes tipe 1 dan 2. Dengan paradigma itu, menurunkan gula darah adalah harga mati—bahkan jika itu berarti sledgehammering/ membunuh seseorang dengan memberikan unit insulin beratus-ratus.

Produsen insulin, pastinya nggak seneng dengan riset ini. Jika Anda menanyakan, “Apakah ini berlaku pada diabetes tipe 2?” Ini adalah pertanyaan yang apik.

Gula darah yang tinggi pada diabetes tipe 2 dikarenakan resistensi insulin. Ide cantik jika Anda mengatakan bahwa menyuntikkan lebih banyak insulin, sama aja dengan memalu kepala si pasien.

Bagaimanapun, insulin tinggi adalah ciri khas dari pasien diabetes tipe 2. Tapi sialnya, inilah mantra yang berlaku untuk menurunkan gula darah. Tapi di sisi lain, untungnya, sekarang ada studi UKPDS yang mulai memberi sedikit atensi.