Obat kanker yang dikenal sebagai Gleevec (Amerika) atau Glivec (Eropa) adalah superstar dari pendekatan genetik terhadap kanker yang tidak dipertanyakan. Dia dipercaya begitu saja, dengan sekonyong-konyong.
Bisa dibilang obat kanker Gleevec tersebut bagaikan LeBron James, Michael Jordan dan Wilt Chamberlain digulung menjadi satu. Ini dipakek untuk mengobati chromic myelogenous leukemia (CML), kanker yang relatif jarang sih, sebenernya.
By: Dokter Jason Fung (Gleevec’s False Dawn – Cancer 7)
Sebelum obat kanker Gleevec, CML menewaskan 2.300 orang Amerika dan setelah Gleevec, pada 2009, CML hanya membunuh 470 orang—hebatnya, semuanya menggunakan obat oral tanpa efek samping lho. Ini adalah obat yang super amazing, sangat sukses secara dramatis, sehingga dianggap sebagai pionir era kemoterapi teranyar, ter-hype, dan paling modern.
Pada awal tahun 2000-an, itu adalah prolog periode baru ‘obat’ yang ditargetkan untuk kanker. Obat kanker Gleevec seharusnya menjadi start, bukan tamat riwayat. Tapi sama seperti keajaiban single-hit, hanyalah yang pertama, yang ternyata, yang terbaik. Pasca itu? Ke laut aje.
Beberapa treatment genetik akan bekerja elok banget untuk penyakit genetik, tetapi keadaan spesifik seputar CML nggak berlaku untuk mayoritas kanker umum (payudara, kolorektal, prostat) yang kita hadapi saat ini. CML hampir 100% adalah penyakit genetik, penyebabnya? Adanya ‘oplosan’ kromosom selama pertumbuhan sel.
Normalnya, ketika sel membelah, mereka ngasih kromosom yang super identik untuk setiap sel gres nan segar. Namun, dalam CML sepotong kromosom 9 berakhir pada kromosom 12 dan sebaliknya.
Dinamai berdasarkan kota penemuannya, kota itu disebut ‘kromosom Philadelphia’. Hampir semua pasien dengan CML memiliki kromosom Philadelphia ini, dan pada tahun 1960, menjadi eksplisit bahwa genetik yang membelot ini, pada akhirnya, membenihkan kanker. CML hampir sepenuhnya merupakan penyakit genetik yang akar masalahnya karena ada mix and match kromosom selama sel ‘mekar’ dan bertumbuh.
Swap atau pertukaran kromosom ini, pada akhirnya, membikin sel ‘menelurkan’ protein abnormal (BCR/ ABL). Protein ini adalah molekul yang tugasnya ngelempar sinyal, disebut kinase, bekerja seperti akselerator atau mempercepat sel yang sedang berkembang biak. Biasanya, kinase ini akan dinyalakan dan dimatikan sesuai dengan pola yang presisi, sama seperti Anda akan pake akselerator pada mobil Anda dengan ekspress akan ngegas atau mengerem, sesuai dengan sinyal lalu lintas.
Protein bcr/ abl yang abnormal mengubah pertumbuhan sel ‘aktif’ dan nggak pernah reda. Doski akan menginjak gas dan mengebor dengan kekuatan penuh, dan tidak pernah berhenti. (Tarik terus, Mang. Jangan kasih kendor!)
Solusinya, kemudian adalah memblokir bcr/ abl kinase, supaya bisa memudahkan gas pada pertumbuhan sel dan pada akhirnya kanker akan mereda.
Pada tahun 1993, perusahaan obat Ciba-Geigy (sekarang Novartis) menguji beberapa inhibitor kinase, dan memilih kandidat yang paling menjanjikan. Obat ini, sekarang disebut Gleevec, yang mana dapat memblokir kinase. Namun kemampuannya itu mulai dipertanyakan, sehingga percobaan obat pada manusia pun dimulai sejak saat itu.
Studi Fase I umumnya dilakukan untuk melihat apakah ada toksisitas obat, tanpa banyak berpikir tentang apakah obat tersebut bekerja atau tidak. Dari 54 pasien yang pake dosis lebih dari 300 mg/ hari, 53 merespons.
This was a bloody miracle. Ini adalah mukjizat.
Percobaan fase II yang merupakan studi follow up sama-sama ngasih hasil yang mencengangkan. Untuk penyakit tahap awal, 95% pasien dibersihkan dari sel-sel leukemia mereka. Yang bikin bulu-kuduk-berdiri adalah bahwa pada 6 dari 10 pasien, ternyata kromosom Philadelphia kausal-nya tidak lagi dapat ditemukan. Penyebab dari kromosom ini bisa tiba-tiba mencongol, masih merupakan teka-teki akbar. Pasien pada dasarnya sembuh dari penyakit mereka.
Luar biasa. The accolades would not stop. Pujian datang bertubi-tubi dan tidak kunjung berhenti. Majalah Time meletakkan obat kanker gleevec di sampulnya pada tahun 2001. Berkali-kali, dokter, ilmuwan, dan pasien menyatakannya sebagai obat ajaib. Tapi lebih dari itu, itu hanya akan menjadi pelopor dalam serangan obat-obatan dengan sasaran molekuler.
Ini akan menjadi ‘bom pintar’ arsenal kanker. Alih-alih menciptakan kehancuran luas seperti kemoterapi lama, itu akan mengasah pada target tertentu yang emang cukup menarik sih tetapi sialnya, bisa menghancurkan.
Kemoterapi versi tua, si kuda treatment kanker yang energik nan kekar, bagaimana pun juga hanyalah racun. Mereka membunuh sel-sel kanker yang tumbuh lebih lincah, sedikit lebih tangkas dari sel-sel-normal-tubuh yang tumbuh lebih selow.
Sel-sel normal yang tumbuh cepat (seperti folikel rambut) adalah kerusakan kolateral atau tambahan aja. Namun, sayangnya, keberhasilan Gleevec nggak terulang lagi tuh dalam 16 tahun berikutnya. Dia stuck di situ. CML adalah penyimpangan di antara kanker.
Hampir semua CML didorong oleh satu mutasi (kromosom Philadelphia) tetapi yang lebih krusial, itu adalah mutasi yang sama pada semua orang. Artinya, 20 kasus CML semuanya akan berbagi masalah yang sama. Pada kanker lain, ini nggak berlaku.
Pada tahun 2006, Vogelstein di Johns Hopkins memeriksa mutasi genetik dari 11 kanker payudara dan 11 kanker usus besar. Setiap kasus kanker memiliki mutasi genetik yang divergen satu sama lain. Secara genetik, mereka hampir nggak mirip satu sama lain, berbagi nggak lebih dari segelintir gen.
Dan itu hanya mempertimbangkan mutasi driver 122 ‘tervalidasi’ dan mengabaikan 550 atau lebih mutasi yang sedang duduk. Membonceng prinsip terapi yang homogen seperti Gleevec akan ngebutuhin 10-20 ‘bom pintar’ obat-obatan untuk setiap pasien.
Lebih buruknya, ‘bom pintar’ ini harus ditargetkan secara individual, karena dua pasien yang identik secara klinis memerlukan 20 treatment yang bertolak belakang.
Kombinasi ini nggak praktis, dan super ribetnya tak terbatas. Ini adalah treatment yang nggak mungkin, Sob. Meski ada beberapa gelintir sakses lah di sepanjang jalan.
Ekspansi obat yang ditargetkan untuk Her2/ neu (Herceptin) dalam kasus kanker payudara tertentu merupakan manfaat konkret bagi pasien. Namun sayangnya, keberhasilan ini sekotes aja dan jarang pula.
Dua obat dalam 16 tahun riset hampir nggak pernah ‘menang perang melawan kanker’. Dan itu bukan karena kurang berusaha. Hampir setiap perusahaan farmasi di dunia, bersama dengan setiap universitas besar yang didanai oleh janji pot emas, dan penggalangan dana oleh yayasan kanker berusaha mati-matian untuk menemukan Gleevec berikutnya. Jadi, dengan Gleevec, kita jadi sang juara pada tarung kecil-kecilan di ‘teritori’ perbatasan, bahkan ketika kita kecolongan dan kalah perang secara keseluruhan. Ini mah bagai lomba catur di lingkup RT, Sob.
Kanker menghadiahi tendangan ke kepala dan menghukum pukulan ke tubuh. Kita telah berhasil lho mengacaukan tatanan rambut sang kanker yang mewah a.k.a fancy dan menjulukinya sebagai terobosan. Itu adalah peningkatan besar pada penyakit ringan.
Jadi, dengan pasar terbatas untuk Gleevec, dan tidak ada prospek untuk masa depan, apa yang tersisa untuk perusahaan obat Novartis? Kenapa, tentu saja untuk menaikkan harga, dong ! Saat diluncurkan pada tahun 2001, biaya tahunan adalah $26.400 per tahun. Pastinya ini curam nan menukik tajam, tetapi ini adalah obat ajaib, Sob.
Pada akhir 2003, penjualan Gleevec mencapai $4,7 miliar di seluruh dunia—mega blockbuster. Lalu setelah itu, harga merayap naik lebih menjulang. Mulai tahun 2005, harga melambung sekitar 5% lebih tinggi dari inflasi. Pada 2010, harga-harga mengangkasa 10% per tahun di atas inflasi.
Menambah garis bawah adalah melipatgandakan pasien, oleh karena itu, lebih banyak pasien yang hidup makin lama dengan penyakit mereka. Ini adalah a double bonanza. Lebih banyak pasien = lebih banyak pelanggan. Lebih banyak pelanggan + harga lebih tinggi per pasien = Cha Ching! Duit ini mah, Sob. D U I T.
Suatu hal yang aneh terjadi dalam penetapan harga obat kanker—kolusi di antara farmasi besar. Ketika persaingan untuk obat-obatan muncul, umumnya harga harus turun ketika para pesaing baru mencoba untuk memenangkan pangsa pasar. Tetapi perusahaan-perusahaan obat tahu bahwa permainan yang lebih menguntungkan adalah berpura-pura obat harus semahal itu, dan semua obat akan bermanfaat. Bahkan ketika pesaing baru memasuki arena, harga terus naik satu arah ke stratosfer.
Sprycel, pesaing obat kanker Gleevec dihargai lebih tinggi daripada obat yang coba diganti. Ini memberikan daya tarik yang kuat pada harga Gleevec—ke atas. Namun, Big Pharma tidak dapat membebankan biaya dengan sangat aduhai jika mereka tidak memiliki alasan yang tampan. Jadi, mereka mengklaim bahwa biaya ekspansi luar biasa mahal, dan dengan demikian, harga harus tinggi dong, gunanya untuk menutup biaya pengembangan obat yang mana menyelamatkan jiwa banget ini.
Perusahaan obat perlu mendapat untung. Lagipula, kita bukan komunis. Tentu saja, Gleevec adalah malaikat, Sprycel hanyalah obat me-too. Jadi angka standar untuk menganak-pinakkan obat kanker diklaim sebesar $2,6 miliar dolar. Tetapi analisis yang cermat mengungkapkan bahwa harganya jauh, jauh lebih rendah. Menganalisis 10 obat kanker baru, biaya pengembangan sebenarnya adalah $757 juta per obat. Ini termasuk biaya obat yang tidak pernah keluar dari lab.
Goncangan sudah naik. Itu kolusi sederhana dan penetapan harga.
Tetapi problem gigantis dengan perawatan genetik yang ditargetkan ini bukanlah harga tinggi. Masalahnya adalah sebagian besar kanker tidak merespons. Setiap perusahaan obat di planet ini menghabiskan jutaan dolar dalam upaya untuk menemukan Gleevec berikutnya.
Dan lebih dari satu dekade kemudian, kita masih menunggu. Kita harus berhenti berpura-pura bahwa perang kanker dapat dimenangkan dengan lebih banyak uang. Yang kita butuhkan adalah paradigma baru untuk memahami kanker.
Alih-alih paradigma baru, kita mendapat beberapa ‘lebih banyak dari yang sama’. Menurut sebuah penelitian yang diterbitkan dalam Journal of American Medical Association (JAMA), 72 perawatan kanker yang disetujui oleh FDA antara tahun 2002 dan 2014 memperpanjang hidup dengan rata-rata 2,1 bulan yang menyedihkan. 2/3 dari obat yang disetujui antara 2014-2016 tidak memiliki manfaat sama sekali.
Dengan kata lain, faedahnya kecil, toksisitasnya tinggi, dan biayanya masih lebih adi luhung lagi. Tidak heran kita kalah perang. Sebagian besar persetujuan FDA untuk obat kanker mengejar indikasi marjinal.
Mereka tidak terlalu berguna, tetapi mereka menguntungkan. Itulah cara Anda dapet peningkatan yang nyaris nggak berarti dalam bertahan hidup untuk biaya yang amazing. Setelah obat disetujui, sebagian besar biaya telah diserap.
Mengejar indikasi tambahan, tidak peduli seberapa marjinal sangat menguntungkan karena sementara pasien hanya bertahan sedikit, mereka tetap membayar harga penuh! Generator laba besar lainnya adalah mengejar terapi Me-Too, yang membuat orang sehat sedikit aja.
Mereka pada dasarnya copy cats atau menyalin dari obat yang udah eksis, yang memiliki struktur kimia yang hampir identik. Sementara semua obat-obatan mengklaim secara aktif menyelidiki perawatan baru untuk kanker, sebenarnya, mereka semua menyontek satu sama lain.
Merck dan Sanofi, misalnya menghabiskan hampir 100% dari anggaran penelitian mereka untuk mencoba menjiplak yang lain. Meskipun persaingan tampaknya akan menurunkan harga, sebenarnya, tidak ada yang lebih profitable daripada penetapan harga dan kolusi.
Sebagaimana dinyatakan dalam ceramah John Conley pada tahun 2014, “meningkatnya biaya terapi kanker, regulasi…, dan menanjaknya risiko ekonomi dari pengembangan obat memiliki konsekuensi yang tidak diinginkan dari menghambat kemajuan dengan mengalihkan sejumlah besar waktu, uang, dan lainnya. Sumber daya menuju indikasi terapi yang bisa dibilang marjinal yang masih diperdebatkan.”
Itulah cara kita terkait terapi kanker. Biaya maksimal, manfaat minimal. Oleh karena itu, jangan tanya mengapa kita kalah perang melawan kanker.