Genetika Kanker? Yakin kita perlu membahas hal ini? Tetapi, jika kita menilik mitologi Yunani, sepertinya kita perlu juga membedah ini agar bisa menendang kanker dengan paripurna. Jadi begini, Procrustes adalah putra dari Poseidon (dewa laut) yang sering mengundang orang lewat agar mau menginap di rumahnya malam itu. Oleh karena itu, jika mendengar nama Procrustes, orang akan mengasosiasikannya dengan anak-dewa-murah-hati yang sering nawarin bobok shantik pada orang nggak dikenal.
Ketika dia mengantarkan tamu ke tempat tidur mereka, jika tamu itu terlalu tinggi, dia akan memotong anggota tubuh sang tamu sampai cocok dengan ukuran ranjang. Jika mereka terlalu pendek, dia akan meregangkan tamu di rak sampai si dipan pas.
By: Dokter Jason Fung (The Procrustean Bed of Cancer genetics – Cancer 6)
Pemikir dan filsuf besar kontemporer Nassim Nicholas Taleb sering pake alegori ini, kalo menurut saya sih cukup tepat untuk menggambarkan bagaimana fakta-fakta telah disiksa agar sesuai dengan teori Somatic Mutation Theory (SMT).
Basis SMT (mutasi yang menyebabkan kanker) pertama kali dipostulatkan pada tahun 1914, oleh Theodor Boveri dalam bukunya ‘The Origin of Malignant Tumors’ yang menduga bahwa kombinasi cacat kromosom dapat membangkitkan kanker.
Mengamati ‘kasus’ retinoblastoma, tumor mata yang langka, Alfred Knudson berasumsi bahwa satu mutasi dapat membenihkan kanker. Penemuan double helix DNA oleh James Watson dan Francis Crick pada 1950-an menyalakan api di bawah riset genetika, menjadikan teori ini hipotesis kanker yang dominan untuk setengah abad berikutnya.
Jelas, beberapa tumor memang memiliki predisposisi atau kecenderungan genetik seperti yang terjadi dalam keluarga, jadi seakan kanker adalah penyakit keturunan. Tetapi 90-95% kanker nggak termasuk dalam kategori ini—mereka ‘sporadis’.
Sialnya, itu tidak menghentikan para peneliti Procrustean dan dokter kanker untuk memperluas fakta-fakta kanker agar sesuai dengan narasi ‘mutasi genetik acak’.
Penemuan gen onkogen dan penekan tumor ngasih harapan bahwa kanker hanya disebabkan oleh satu mutasi genetik sederhana yang dapat ditargetkan dan dikoreksi. Dalam kasus leukemia myelogenous kronis, ini tampak benar, dengan satu kelainan kromosom yang mengarah ke penyakit. Mutasi genetik tunggal dengan nggak normal sanggup mempercepat gen pertumbuhan (onkogen) atau mengambil rem dari gen penekan, dengan efek yang sama dari pertumbuhan yang tidak terkendali.
Antara 1980 dan 1990, ratusan target gen potensial ini diidentifikasi. Jika itu benar, lalu mengapa tidak semua orang terkena kanker? Teori mutasi mono ini dianggap terlalu sederhana untuk kanker yang paling lumrah, yang mengarah ke ‘hipotesis dua hit’, sebuah teori yang saya pelajari di sekolah kedokteran pada awal 1990-an.
Kanker memiliki mutasi genetik, tetapi sama sekali tidak jelas bahwa mutasi ini bertanggung jawab untuk menyebabkan kanker (lihat post-proximate vs penyebab utama sebelumnya). Jadi berapa banyak perubahan genetik yang diperlukan untuk kanker ini?
Pada tahun 1988, Bert Vogelstein, di Johns Hopkins Medical School mulai menginvestigasi pertanyaan ini. Kanker tampaknya berkembang relatif teratur. Penemuan lesi pra-kanker, misalnya, pada kanker serviks, memungkinkan pengembangan PAP smear. Ada jeda waktu yang lama antara sel-sel abnormal yang terdeteksi dan kanker sejati, di mana perawatan dapat digunakan untuk mencegah penyakit menjadi lebih buruk.
NEJM 11 Okt 2017 Medicine and Society Data Watch Colon Cancer menunjukkan perkembangan yang sama secara teratur ini—dari lesi premaligna non-invasif yang disebut adenoma hingga kanker penuh. Ini adalah alasan mengapa skrining kolonoskopi direkomendasikan—untuk menangkap lesi pra-kanker ini dan menanganinya sebelum menjadi kanker.
Memang, kanker usus besar aja—di antara kanker terkait obesitas—menunjukkan penurunan insiden, mungkin karena penggunaan skrining yang meluas.
Menggunakan kanker usus besar sebagai arketipe atau pola dasar, Vogelstein mengekspos bahwa mutasi genetis terakumulasi secara paralel dengan evolusi klinis. Dengan melakukan intervensi dini dan menghilangkan lesi prakanker ini, Anda bisa berharap untuk mencegah penyakit invasif di masa depan.
Sesungguhnya, satu mutasi tunggal nggak cukup untuk nyebabin kanker dengan sendirinya. Tetapi ketika sel mengakumulasi mutasi kedua atau ketiga, ia bergerak semakin dekat dan dekat menjadi kanker. Jika kita dapat mengidentifikasi 2 atau 3 atau 4 mutasi ini, sekali lagi, kita memiliki target untuk treatment.
Pada tahun 2003 the Human Genome Project selesai—perlombaan untuk decipher atau menguraikan kode genetik manusia secara komplet. Dengan nge-guna-in genom ‘normal’ ini, proyek yang lebih ambisius, The Cancer Genome Atlas, dapat membandingkan antagonism atau perbedaan antara sel kanker dan sel normal dan menggeledah mutasi yang universal. Tetapi, apakah mungkin bisa mengenal genetika kanker lebih fundamental?
Optimisme untuk masa depan pengobatan kanker tidak mungkin untuk ditekan.
James Watson, salah satu penemu DNA dan penerima Nobel, menulis dalam pendapat New York Times 2009 bahwa, “Untuk Memerangi Kanker, Ketahui Musuh.” TCGA adalah moon shot kanker yang telah lama ditunggu-tunggu untuk mengendus musuh lantas bertarung langsung dengannya. Dia menulis, “Mengalahkan kanker sekarang adalah ambisi yang realistis karena, pada akhirnya, mayoritas dari kita mengetahui karakteristik genetik dan kimia si kanker yang sebenarnya.”
Watson, anggota the National Cancer Advisory Board sejak masa Presiden Nixon, akhirnya bisa di-php-in. Ada secercah harapan, meski bisa jadi palsu. Tapi nggak semua orang bisa diyakinkan.
Komentar oleh George Miklos pada tahun 2005 menyarankan bahwa kita harus “Mengikat diri dan bersiap-siap untuk beberapa ‘yang lebih serius’. Maksudnya, yang tidak dihargai pada saat itu, adalah bahwa proyek mega ini hanyalah puncak ultimate dan kelanjutan dari jalur penelitian genetika Kanker yang sia-sia yang sejauh ini sama sekali tidak ke mana-mana.
Kelangsungan hidup pasien kanker ngalamin stagnasi dari tahun 1973 hingga 1997, 25 tahun di mana kematian akibat penyakit jantung dan stroke turun lebih dari 50%. Dari sudut pandang perang Nixon melawan kanker, tampaknya manusia sudah kalah.
Setiap bidang teknologi—bioteknologi, genetika, komputer, semikonduktor maju dengan kecepatan yang belum pernah terlihat dalam sejarah manusia. Konektivitas jaringan (Internet) sedang dikembangkan dengan at breakneck speed atau kecepatan ultra tinggi. Daya komputasi bertambah dua kali lipat setiap 18 bulan atau lebih. Travel ke ruang angkasa menjadi kenyataan.
Tapi kanker?
Genetika Kanker adalah anak yang bermasalah dan selalu bikin ulah. Bukan karena kita nggak fokus pada problemnya. Riset kanker telah menyedot ratusan miliar dolar, tetapi kanker sama mematikannya seperti sebelumnya. Penelitian kanker telah dikonsentrasikan secara rabun, dengan penguberan onkogen dan gen penekan tumor. Itu seperti nggak ada peneliti, Sob.
Hingga 2004, PubMed mendaftarkan 1,56 juta makalah yang diterbitkan tentang kanker. 1,56 juta! Anggaran National Cancer Institute untuk 2004 adalah $4,7 miliar. Jika Anda menginjeksi anggaran termasuk obat-obatan, itu $14,4 miliar.
Tidak, bukan kekurangan uang atau kurangnya peneliti yang menjadi problematika. Itu adalah minimnya ide-ide segar.
Biaya diperkirakan $1,35 miliar selama 9 tahun proyek. Craig Venter, yang baru saja nyelesein Proyek Genom Manusia berpendapat bahwa “Mengalihkan satu miliar atau dua dolar dari bidang penelitian lain ketika tidak jelas jawaban apa yang akan kita dapatkan, mungkin ada cara yang lebih baik untuk memajukan penelitian kanker.”
Prophetic, yes? Macem penerawangan, kan? Diindahkan? Pastinya tidak dong.
Sudah diketahui di awal proyek bahwa tumor bermutasi dengan cekatan nan tangkas, dan dua sel bahkan dalam tumor yang sama mungkin memiliki mutasi yang sama sekali berbeda. Di New York Times, Dr. Baylin berujar dengan nada khawatir, “Kita bisa menghabiskan $2 miliar untuk sesuatu dan mendapatkan banyak data, tetapi saya tidak yakin itu akan membuat kita lebih baik.”
Ketika rim pertama data mulai masuk, pertanyaan pertama dari dahsyatnya tantangan mulai diperkolasi atau meresap. Pada masing-masing kanker payudara atau usus besar, sel tidak memiliki 2 atau 3 atau 4 mutasi yang ekuivalen, tetapi 50-80 mutasi.
Bahkan kanker otak, yang cenderung terjadi pada pasien yang lebih muda memiliki 40-50 mutasi. Tetapi fakta yang lebih rombeng, Sob, mutasi berlainan di antara kanker. Dua kanker payudara yang identik secara klinis masing-masing akan memiliki 50-80 mutasi, tetapi 50-80 mutasi yang sama sekali bertentangan! It was genetic bedlam. Itu genetik yang membingungkan.
Tetapi emang sih si pikiran manusia itu selalu melihat apa yang ingin dilihatnya. Peneliti kanker melihat mutasi genetik di mana-mana sehingga SMT dibuat agar sesuai dengan tempat tidur Procrustean.
Alih-alih mutasi individu, mereka disatukan ke dalam mutasi ‘jalur’ sehingga mutasi ganda dalam jalur tunggal dapat diidentifikasi sebagai problem tunggal. Kemudian, mutasi tertentu juga dirasakan nggak memiliki dampak, sehingga ada mutasi ‘pengemudi’ dan ‘penumpang’ yang, tiba-tiba, nggak masuk hitungan.
Bahkan dengan semua pekerjaan Procrustean ini, riset masih memprediksi bahwa setiap kanker payudara atau usus besar masih kepengen kurang lebih 13 mutasi driver.
Itu lebih baik daripada mutasi 50-80, tetapi jauh lebih usang daripada teori 2-hit atau 3 hit tahun 1990-an. Tetapi mutasi di dalam tumor juga nggak merata tuh.
Dalam sebuah penelitian terhadap 210 kanker manusia, 20 tumor memiliki antara 10 dan 75 mutasi sementara 73 yang penuh nggak punya sama sekali! Bloody hell! Jika mutasi mencetuskan kanker, gimana mungkin sih 35% kanker nggak memiliki satu mutasi pun? 120 mutasi driver yang berbeda telah diidentifikasi. Bloody hell. Lebih dari setengah tumor memiliki mutasi pengemudi yang sangat berbeda.
Namun ada perkara lain yang tak bisa diatasi. Jika mutasi genetik menyebabkan kanker, maka jaringan normal seharusnya nggak memiliki mutasi ini. Tetapi mereka melakukannya. Banyak sel non kanker yang sehat memiliki mutasi yang identik dengan sel kanker.
Dalam analisis terperinci terhadap 31.717 kasus kanker yang dibandingkan dengan kontrol bebas kanker dari 13 studi asosiasi genome, “sebagian besar, jika tidak semua, dari penyimpangan yang diamati dalam kelompok yang terkena kanker juga terlihat pada subjek yang bebas kanker, meskipun pada frekuensi yang lebih rendah.”
Ada lebih segunung masalah genetik pada pasien kanker, tentu saja, tetapi itu nggak bejibun. Rasio ganjil hanya 1,25. Banyak dan banyak orang memiliki mutasi yang sama dalam gen mereka, tetapi nggak menderita kanker tuh.
Ini dilema faktual. Dengan kata lain, ya, kanker memiliki mutasi. Tapi tidak, mutasi ini tidak memicu kanker. Seperti mengatakan bahwa semua pemain bola basket brilian memiliki 2 tangan dan 2 kaki. Without exception. Tanpa pengecualian. Karena itu, memiliki 2 tangan dan 2 kaki membuat Anda menjadi pemain bola basket yang hebat. Itu masalah jika banyak orang juga memiliki 2 tangan dan 2 kaki dan mengisap bola basket.
Ya, genetika kanker memiliki multipel mutasi. Tapi begitu juga sel non kanker jumlahnya berlimpah. Problem mayor lainnya adalah bahwa teori mutasi somatik berfokus terutama pada massa tumor tulen. Tetapi ini bukan bagian dari kanker yang membunuh. Kanker benar-benar hanya menghilangkan nyawa ketika menyebar—metastasis.
Fakta-fakta, genetika kanker berada jauh, jauh di luar narasi ‘Kanker sebagai kumpulan mutasi genetik acak.’ Kita telah menyiksa fakta sejauh mungkin agar sesuai dengan cerita yang telah dipredeterminasi atau ditentukan. Saatnya meninggalkan Tempat Tidur Procrustean.